癌・感染症・アレルギーに対するプロテアーゼ標的治療法開発
－ 癌,敗血性ショック,DIC抑制を中心に － |
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高死亡率疾患：癌, 敗血性ショック, 血管内凝固症候群(DIC)
難治性：癌, 敗血性ショック, DIC, アレルギー
治療法開発は現代医療の重要な課題
プロテアーゼ：タンパク質を切断しその働きの発揮や消失させ、生体の調節・維持に関与。
プロテアーゼの不適切な放出、活性化(上図)：生体の異常を引き起こし様々な病気を発症。 |
上記疾患に関連するプロテアーゼの病原作用解明：癌細胞、細 菌、白血球由来プロテアーゼ
プロテーゼ特異的な阻害剤や抗体等の開発(上図)：プロテアーゼの作用抑制による病気治療への応用。 |
1) ショック関連でキニン放出作用
2) 凝固因子活性化、凝固開始因子の組織因子発現
3) 出血傾向を起こす
4) 癌細胞Furinの補体C5a産生能, C5aの癌への作用
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1. 補体C5aの産生による癌、炎症の修飾
癌浸潤亢進：癌細胞膜結合セリンプロテアーゼFurin
白血球浸潤誘導, 活性化：ASP(胃腸炎菌Aeromonas sobria)
2.癌C5a産生自己活性化系阻害による癌進展抑制の可能性(図上段)
癌細胞FurinがC5aを産生しその受容体(C5aR)を持つ癌細胞の浸潤を亢進することから, 1) Furin特異的阻害剤によるC5a産生抑制, 2) C5aR拮抗剤や抗体によるC5aのC5aR結合阻害, 3) 抗C5aR抗体による抗体依存性細胞傷害や補体系活性化等により、癌進展抑制や癌細胞破壊による治療法が想定される。
3.キニン放出プロテアーゼの血管漏出・血圧降下誘導(図中段)
敗血性ショック：
Staphopains(黄色ブドウ球菌)
Gingipains(歯周病菌Porphyromonas gingivalis)
ASP(胃腸炎菌Aeromonas sobria)
アレルギー・炎症性血管漏出：
トリプターゼ(肥満細胞)
エラスターゼ(好中球)
4. 感染・免疫応答による血液凝固・線溶反応誘導(図下段)
凝固因子活性化：
Staphopain A(IX因子)
ASP(プロトロンビン)
Gingipains R(IX、X因子、プロトロンビン)
白血球組織因子発現：
マクロファージ(マラリア感染胎盤、ツベルクリン反応)
好中球(虫垂炎、アルザス反応)
線溶活性(フィブリノーゲン/フィブリン分解)：
Gingipain K,
Staphopain B,
好中球エラスターゼ
5.プロテアーゼインヒビターによる治療・予防法開発
テトラサイクリン及びその類似体やXa抑制剤DX-9065aによる細菌増殖gingipain Rの血管漏出作用抑制。
6.尿プロテアーゼ活性測定による癌、腎炎診断法開発
・J Clin Invest 1994, 94:361-367.
・Lab Invest 1996, 74:861-870.
・J Biol Chem 1997, 272:16062-16067.
・J Infect Dis 2002, 186:436-440.
・Antimicrob. Agents Chemothr 2001, 45:2871-2876.
・BBRC 2002, 294:423-428.
・ Lab Invest 2002, 82:1287-1295.
・J Exp Med 2005, 201:1669-1676.
・J Immunol 2005, 174:5794-5804.
・J Immunol 2006, 177:8723-8729.
・J Immunol 2008,181:3602-3608.
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| [キーワード] プロテアーゼ, ショック, 凝固, 癌, インヒビター |
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共同研究希望：病原作用不明の精製細菌プロテアーゼをお持ちの方, プロテアーゼインヒビターによる治療法開発をめざす製薬会社, 血管漏出活性や血圧, プロテアーゼ活性測定技術および免疫組織染色の必要な方
以下のことに興味のある研究者/臨床医/企業：敗血性ショック, DIC, カリクレイン/キニン、組織因子, 血液凝固反応、アレルギー炎症, 腎炎(尿プロテアーゼ活性による診断法開発), 癌撲滅（特に前立腺癌) |
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